【人物与科研】厦门大学叶龙武教授课题组：基于铜催化1,5-二炔环化实现的不对称[1,2]-Stevens类型重排反应

导语

基于金属卡宾的氧叶立德不对称重排反应是当前不对称催化领域的研究热点之一。其中，不对称[1,2]-Stevens重排反应因其可直接构建含季碳手性中心的杂环骨架已受到越来越多的研究关注。但是，该类反应的底物仅局限于使用剧毒、易爆、不易制备的重氮化合物作为卡宾前体。另外，因氧叶立德中间体的构型翻转能累低、金属易解离等方面的限制，目前该类反应只能取得中等的对映选择性。因此，发展新颖的该类不对称重排反应、新型的不对称控制模式及实现高对映选择性的[1,2]-Stevens重排反应备受期待。

近日，厦门大学叶龙武教授课题组基于先前课题组有关铜催化1,5-二炔不对称环化反应（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 16961；J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 7618；Chem. Sci. 2021, 12, 9466）的研究基础，以上海有机所唐勇院士课题组发展的带有大位阻边臂的双噁唑啉作为手性配体，成功实现了铜催化不对称1,5-二炔环化/[1,2]-Stevens类型串联重排反应（图1b）。相关成果在线发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202115554）。

叶龙武教授课题组简介

课题组目前致力于炔烃转化的选择性控制及其在结构多样性杂环化合物合成中的应用。发展了多种策略实现炔酰胺等杂原子取代炔烃转化的区域和立体选择性控制，结合新催化体系、新催化剂和新型反应试剂的设计与开发，围绕杂环药物优势骨架的构建发展了系列基于炔酰胺等杂原子取代炔烃的新反应，为结构多样性的杂环化合物的合成提供了高效简洁的方法。所发展的方法已应用于几十种含药物核心骨架的重要杂环分子（特别是中环、多环、桥环等杂环骨架）的高效和多样性合成，并成功应用于几十种天然产物、生物活性分子和药物的高效简洁合成。课题组成立以来（2012年至今）已在国际著名刊物上发表通讯作者论文90余篇，其中包括Nat. Chem.（1篇）、J. Am. Chem. Soc.（4篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（9篇）、Nat. Commun.（2篇）、Chem. Sci.（4篇）、ACS Catal.（6篇）、Acc. Chem. Res.（1篇）等。通讯作者论文被引用3800余次（其中11篇为ESI高被引论文；h-index: 45），被Synfacts、Organic Chemistry Portal、JACS Homepage和《有机化学》作为亮点评述20余次。

叶龙武教授教授简介

叶龙武，厦门大学化学化工学院教授，博导，课题组长，有机化学研究所所长。1999年至2003年本科就读于浙江大学化学系（导师：麻生明院士），2003年至2008年博士就读于中科院上海有机所（导师：唐勇院士）。2008年至2011年先后分别在美国The Scripps Research Institute及加州大学圣巴巴拉分校（UCSB）从事博士后研究。2011年受厦门大学嘉庚化学平台的资助进入厦门大学化学化工学院工作。先后获福建省杰出青年科学基金（2015）、福建省青年拔尖人才（2016）、Thieme Chemistry Journals Award（2016）、国家优秀青年科学基金（2016）、教育部青年长江学者（2017）、田昭武学科交叉奖一等奖（2019）、国家杰出青年科学基金（2021）、药明康德生命化学研究奖（2021）等。

前沿科研成果

基于1,5-二炔环化的不对称[1,2]-Stevens类型重排反应

叶龙武教授课题组近年来一直致力于发展炔烃作为金属卡宾前体的反应。过渡金属催化的二炔环化反应，具有高效成键和原子经济性的特点，可以构建含复杂结构的多环化合物。在2019年，该课题组通过铜催化二炔环异构化途径发展了一种全新的金属卡宾产生方式，并且实现了不对称的芳基C(sp²)‒H插入反应和环丙烷化反应（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 16961）。在此基础上，进一步发展了铜催化烯基二炔与苯乙烯经1,3-偶极子中间体的分子间不对称环加成反应（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 7618）。最近，该课题组还实现了经烯基C(sp²)‒H官能团化途径的不对称环戊烷化反应（Chem. Sci. 2021, 12, 9466）。

基于以上研究基础，该课题组以上海有机所唐勇院士课题组发展的带有大位阻边臂的双噁唑啉作为手性配体，成功实现了铜催化不对称1,5-二炔环化/[1,2]-Stevens类型串联重排反应。该方法具有以下特点：（1）实现了首例基于炔烃的不对称[1,2]-Stevens类型重排反应；（2）发展了首例形式上卡宾对Si‒O键的不对称插入反应；（3）多样性、原子经济性和高对映选择性地合成了含季碳手性中心的三环杂环化合物；（4）通过密度泛函理论（DFT）计算，进一步明析了该类串联反应的机理和不对称控制模式。

在前期工作基础上，作者以-OTBS取代的1,5-二炔类化合物1作为模型底物，对反应条件进行了筛选。当使用Cu(CH₃CN)₄BF₄（10 mol%）和手性BOX配体L6作为手性催化剂，NaBAr^F₄（12 mol%）和3 Å分子筛作为添加剂，二氯甲烷作为溶剂，在40 ℃条件下反应13-144 h。能以中等到良好的产率和优异的对映选择性合成形式上对硅氧键插入的苯并吡喃[3,4-c]吡咯类化合物。对于不同的电子效应和位阻效应及不同的硅迁移基团，该反应都具有良好的兼容性（图 2）。产物的绝对构型通过化合物2t的单晶结构进行确认（Figure 1a）。

Figure 1. X-ray diffraction structure of compound 2t(a) and 4m(b)

图 2. 底物普适性研究-1

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

图 3. 底物普适性研究-2

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步探究该反应的适用范围，作者以-OBn取代的1,5-二炔类化合物3作为模型底物，对反应条件进行了筛选。当使用Cu(CH₃CN)₄PF₆（10 mol%）和手性BOX配体L7作为手性催化剂，NaBAr^F₄（12 mol%）和4 Å分子筛作为添加剂，二氯乙烷作为溶剂，在20-40 ℃条件下反应27-144 h。能以中等到良好的产率和高的对映选择性合成苄基1,2-迁移的苯并吡喃[3,4-c]吡咯类化合物。同样，对于不同的电子效应和位阻效应，该反应都可以很好的兼容，以优异的对映选择性构建含季碳中心的化合物。产物的绝对构型由化合物4m的单晶结构进行确认（Figure 1b）。值得指出的是，对于烯丙基、炔丙基类型的底物也可得到产物4z、4aa，然而产物的ee值有所下降。对于不常见的烷基迁移基团，也能以中等到良好的对映选择性得到相应的产物4ae、4af（图 3）。以上结果说明该反应具有较为广泛的底物普适性。

图 4. 克量级反应和产物衍生化

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步说明该反应的实用性，作者对产物进行了衍生化实验（图 4）。在标准条件下，两类底物均可顺利开展制备级反应，以中等到良好收率得到相应的目标产物2f和4d。以两步一锅法，高效的实现了保护基Ts的脱除并转变为Boc基团。通过氢化反应和溴化反应，成功构建了多种吡咯环和氢化吡咯环类化合物。并且通过已有的手性中心诱导出多个连续的手性中心。在衍生化实验中，产物的ee值始终保持。

图 5. 机理探究实验

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者设计了控制实验和氘代实验，进一步探究了该反应的机理。首先通过eq（1）反应排除了1a-INT作为生成产物2a的中间体。利用eq（2）和eq（3）反应证明，在生成吡咯环过程中的氢迁移过程受到了体系中微量的水协助。结合以上实验结果和理论计算、前期研究工作结果，作者提出了基于烯基阳离子中间体的反应机理，并以生成化合物2f为例给出催化循环图（图 6）。值得说明的是，水协助的1,4-氢迁移过程是反应的决速步（25.1 kcal/mol）；在[1,2]-Stevens重排过程中，硅迁移过程是协同的过程，而苄基迁移过程是分步过程。进一步的通过理论计算解释了手性构建过程B→C中，大位阻的配体L6与TBS之间的相互作用，过渡态[CuL6]-S TS_B比[CuL6]-R TS_B低1.6 kcal/mol共同决定了产物的构型。其中烯基阳离子作为金属卡宾的等同体，通过远程控制在保持氧叶立德的构型中起到关键作用（Figure 2）。

图6. 反应机理

Figure 2. The geometries and relative free energies（ΔG, in kcal/mol）of the transition state [CuL6]-R TS_B and [CuL6]-S TS_B.

综上所述，该工作利用1,5-二炔环化产生烯基阳离子中间体（金属卡宾等同体），利用远程控制的新方式，实现了首例基于炔烃的不对称[1,2]-Stevens类型重排反应，实现了首例形式卡宾高对映选择性的Si-O键插入反应。温和条件下，多样性、原子经济性和高对映选择性地合成了含季碳中心的吡咯并环类化合物。并系统地进行了机理和立体控制的研究。

该研究工作主要由叶龙武教授课题组2020届博士生洪凤林（现为利物浦大学博士后）和2021届博士生史重阳（现为厦门大学博士后）共同完成，并得到课题组其他研究生和本科生协助。理论计算部分由厦门大学吕鑫教授课题组博士生洪盼完成，生物活性测试部分由厦门大学生命科学学院邓贤明教授课题组协助完成。研究工作得到科技部重点研发计划项目（2021YFC2100100）、国家自然科学基金委（22125108, 22101238, 92056104, 21772161）、中国博士后科学基金（2020M680087）、福建省自然科学基金重点项目（2019J02001）、厦门大学校长基金（20720210002）等资助。

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